随着COVID-19疫情持续威胁着全球人民的生命和日常生活，人们开始高度重视对新冠病毒的预防和治疗这种病。过去，美国食品和药物管理局（FDA）的人用药物审批过程往往耗资数亿美元，需要数??月甚至数年的临床试验周期。但也许COVID-19的治愈方法隐藏在FDA批准的7,800多种人类使用药物中。为了检验这一猜想，全球数百名研究人员开始不懈努力。在这样的时间点上，人工智能挺身而出担当重任，试图通过AI药物发现为抗疫工作带来新的希望。在今年美国最有前途的50家人工智能公司中，Atomiwise、GenesisTherapeutics、RecursionPharmaceuticals和twoXAR等AI药物发现公司榜上有名。英国的Benevolent.ai等公司也开始在国际上推动AI药物发现的普及。这些公司早在COVID-19爆发之前就采取了自己的措施，希望利用AI方法发现现有药物是否可以治疗多种疾病。从事该领域研究的人工智能从业者数量也在快速增加。为此，我们采访了RussAltman博士，他是斯坦福大学生物工程杰出教授兼以人为中心的人工智能研究所副所长。Altman的实验室专注于人类遗传变异对药物反应的影响。面对来势汹汹的COVID-19疫情，他和同事们迅速调整了工作重心。虽然传统的临床试验可能需要数年时间，但Altman和他的团队使用斯坦福大学研究科学家StefanoRensi开创的方法，发现了一种可以在几周内帮助对抗COVID-19的药物。虽然这种新的做法还不能试水，但他的团队确实借助AI技术投身到这场全球性的战斗中，并取得了快速的成果。“阻断”蛋白质和对抗病毒美国疾病控制与预防中心(CDC)发布的图像揭示了冠状病毒的超微结构。近几个月来，“病毒”成为全球热议的话题。病毒是亚微观媒介，无法自我复制，仅依靠健康的宿主细胞保持活跃。一个正常的人体细胞含有6,000到7,000个蛋白质分子。COVID-19病毒被称为SARS-CoV-2，它会带着6个蛋白质大分子进入人体细胞，在这里被进一步加工成29种功能蛋白。然后这些蛋白质控制完整的细胞，病毒引导细胞从执行正常的人类功能到简单地复制更多的SARS-CoV-2。最终，宿主细胞将充满SARS-CoV-2后代，进一步裂解后会感染其他更健康的宿主细胞。治疗病毒的一种可能方法是阻断病毒蛋白的作用。如果科学家们能找到一种方法来干扰病毒控制细胞的能力，就可以阻止这种疾病的发生。另一种方法是阻断某些“帮助”病毒工作的人类蛋白质。然而，找到并阻断这些特定的蛋白质（即“靶点”），发现阻断它们的药物，并验证阻断作用是否真正起作用，无疑是一项艰巨的工作。在Altman的实验室中，他们使用AI技术通过三步走策略对此进行探索。第1步：通过自然语言处理(NLP)获得方向第一步是使用AI技术来审查与COVID-19相关的数千篇研究论文。对于人类来说，阅读此类论文需要长时间的正式生物学专业学习。但是机器完全有能力在自然语言处理的支持下无缝地遍历这些学术文献。斯坦福大学的机器学习算法扫描了数千篇与严重传染病（包括MERS、HIV和SARS）相关的论文，并寻找与COVID-19的相似之处。其工作原理类似于搜索引擎，可以图形化地映射文献中的术语，并配合NLP算法进行链接整合，帮助Altman和他的团队快速发现TMPRSS2这种“可疑”的蛋白质作为潜在目标。使用自然语言处理将有关COVID-19相关疾病的学术文献转化为图形模型。Altman解释说，“TMPRSS2是一种帮助COVID-19进入人体细胞的人类蛋白质。”下图显示了TMPRSS2如何帮助COVID-19结合ACE2进入人体细胞。TMPRSS2帮助COVID-19结合ACE2进入人体细胞。第2步：使用监督机器学习投影3D结构下一步是了解目标蛋白质的“外观”。遗憾的是，目前世界上还没有现成的蛋白质形状数据库。蛋白质以多种方式弯曲和折叠，识别和理解它们的独特结构通常极其复杂。在实验室中确定蛋白质的形状通常需要研究人员数月甚至数年的时间。但机器学习技术足以生成近乎精确的蛋白质形状表示，而Altman的实验室正将其视为一项突破。Altmann提到，“这本质上是一个有监督的机器学习问题，相当于给出一个序列，并对其呈现的3D结构进行预测。目前，这种预测算法很容易在网上找到。”为TMPRSS2蛋白质生成3D模型。第3步：找到一种药物来阻断蛋白质最后，Altman实验室需要找到一种药物来阻断目标蛋白质的功能。通过简单地阻断蛋白质的功能，他们能够防止COVID-19的进一步感染。直觉上，药物阻断蛋白质的方式高度依赖于其几何形状和物理特性。也就是说，这种阻断药就像一把钥匙，可以彻底关闭蛋白质的功能。阻断药物就像一把钥匙，可以彻底关闭蛋白质的功能。他们首先绘制出可能“匹配”TMPRSS2蛋白结构的潜在药物，然后将它们与FDA批准的候选药物进行比较（见下图），并得出结论认为阿加曲班似乎很有前途。更重要的是，阿加曲班是FDA批准上市的药物，所以只要有效，人们就可以很快将其投入到COVID-19的治疗中。图中显示的是可能“匹配（具有高亲和力）”TMPRSS2蛋白及其监管状态的潜在药物。人工智能药物发现将如何影响我们？这仅仅是个开始。目前，全球有数十家实验室和公司正在研究如何利用人工智能技术加速药物发现。除了解决最紧迫的COVID-19抗疫需求外，这种新方法还有望在抗击罕见病方面发挥作用，帮助制药企业节省数亿甚至数十亿美元的新药成本。药物研发。比如，如果人工智能技术可以帮助人们找到一种现成的药物，肯定可以治疗镰状细胞性贫血，那将是对世界的巨大贡献。用Altman的话来说，“如果能够有效降低药物发现的成本并提供相应的税收优惠，那么新疗法的黄金时代就会开始。”奥特曼还提醒我们，成功的企业必须“将AI技术与强大的生物、化学和AI团队紧密结合。如果只强调AI部分而忽略其他传统学科的因素，是不可能带来理想的结果的”换句话说，只有组织一支包括生物学家、化学家和计算机科学家在内的跨学科团队，才能让我们组织起具有强大药物发现能力的新兴力量。疫情的持续蔓延需要我们迅速采取行动。而除了COVID-19，我们要时时提醒自己，数以百万计的罕见病患者每天仍在与疾病作斗争。而人工智能技术将成为战胜这些顽疾的有力武器。
