11月17日，腾讯宣布在人工智能辅助药物发现方面取得新进展。联合研究团队通过腾讯自主研发的提高蛋白质结构预测准确性的新方法，首次解析了II型5A还原酶（SRD5A2）的三维结构，揭示了药物分子“非那雄胺”对脱发和良性前列腺增生症的治疗对这种蛋白质非常有效。酶抑制机制，有助于深入研究相关疾病的病理机制和药物优化。此次，腾讯AILab采用“从头折叠”的蛋白质结构预测方法帮助分析SRD5A2的晶体结构，并通过自主研发的AI工具“tFold”有效提升了蛋白质结构预测的准确性，发挥了核心作用。在科学突破中的作用。该方法除了应用于SRD5A2的结构研究外，还可以推广到蛋白质分子及病理机制的相关研究中。这项联合研究的成果近日发表在国际顶级期刊《自然》的子刊《 Nature Communications》上。论文《人体类固醇II型5A还原酶与抗雄激素药物非那雄胺的结构研究》是与南科大生物系魏志义副教授、美国匹兹堡大学张成教授、新加坡科技研究局范浩研究员、以及南科大生物系魏志义副教授课题组合作完成的论文《人体类固醇II型5A还原酶与抗雄激素药物非那雄胺的结构研究》。腾讯人工智能实验室黄俊洲博士。此次发表和审稿受到权威学术期刊的高度评价，也验证了该成果对于药物研发的创新价值。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19249-z据了解，tFold工具在CAMEO的国际评测中也每周维护半年（唯一自动蛋白质结构预测评测平台国际）冠军。目前，tFold公测版已通过腾讯“智药”平台官网面向公众开放。官网链接：https://drug.ai.tencent.com/console/cn/tfold“从头折叠”新方法解决结晶学难题在人体内，性激素可以促进性器官的成熟、发育第二性征和维持性功能。.双氢睾酮是人体中已知最强的雄激素。它对人体的发育和生理活动必不可少，但也需要保持合理的平衡。一方面，双氢睾酮控制着男性性器官的发育，如果水平过低，会导致男性性征缺陷。另一方面，过高的水平是前列腺肥大和脱发的罪魁祸首。性激素的合成依赖类固醇还原酶，二氢睾酮的合成由SRD5A2催化。因此，当患者因双氢睾酮水平过高而出现前列腺增生和脱发等问题时，可以通过抑制SRD5A2来降低患者体内的双氢睾酮水平。非那雄胺作为SRD5A2的高效抑制剂，被广泛用于此类疾病的治疗。尽管SRD5A2具有重要的生理作用，但其高分辨率结构信息非常缺乏，导致SRD5A2催化二氢睾酮合成的机制和非那雄胺抑制SRD5A2酶活性的机制尚不清楚。这是因为SRD5A2具有独特的七次跨膜结构，在结构上与所有已知的人类蛋白质有很大不同，很难通过“基于模板的建模”方法解析Crystal数据来获得初始构型。同时，由于SRD5A2是一类多跨膜蛋白，传统的“重原子衍生化”方法获取蛋白晶相信息也难以奏效。为了解决这个问题，腾讯AILab研究团队采用了难度更高的“从头折叠”方法来预测SRD5A2蛋白的三维结构，并将其用于“分子置换”（molecularreplacement，MR）。解析晶体学数据的初始配置。所谓“denovofolding”是相对于“模板建模”的一种蛋白质结构预测方法。“模板建模”是目前最常用的蛋白质结构预测手段，但使用它有一个前提条件——在人类已知的蛋白质结构数据库（PDB）中，必须有与预测蛋白质相似的结构，否则不能使用。腾讯AILab采用的“denovofolding”方法突破了这个限制，可以在不依赖模板的情况下预测蛋白质结构。然而，“从头折叠”方法预测的蛋白质结构准确性不高，难以满足晶体数据分析的准确性要求。在腾讯tFold工具支持下获得的高精度“denovofolding”结构模型，为分子置换法提供阶段，进而分析确定SRD5A2的晶体结构，原子级精度达到2.8?。该结果可以直接推进我们对体内SRD5A2活性紊乱引起的各种疾病的认识，为基于SRD5A2结构的药物开发提供更多有价值的参考信息。《Nature Communications》的一位审稿人对这种创新方法给予了高度评价：“非常有趣的是，作者能够使用预测的分子置换（MR）模型来确定晶体结构。晶体学界将从这种方法中受益匪浅”《Nature Communications》期刊审稿人点评原文摘自自研冠军级tFold工具突破蛋白质结构预测精度腾讯AI实验室自研的tFold工具正是解决SRD5A2蛋白质结构重要问题的关键所在。为了提高“从头折叠”方法（也称为“自由建模”）的准确性，tFold工具通过三项技术创新实现了蛋白质结构预测准确性的显着提升。首先，实验室研发了“多源融合”技术，挖掘多组多序列比对（multiplesequencealignment，MSA）中的协同进化信息。然后，借助“深度交叉注意力残差网络”（deepcross-attentionresidualnetwork，DCARN），可以大大提高一些重要的蛋白质二维结构信息（如：残基对距离矩阵）的预测精度。最后，通过一种新颖的“基于模板的自由建模”（Template-basedFreeModeling，TBFM）方法，将自由建模（FM）和模板建模（Template-basedModeling，TBM）生成的3D模型中的结构信息为有效融合，从而大大提高最终3D建模的精度。在研究方面，tFold平台在国际公认最权威的测试平台CAMEO上证明了其创新价值和有效性。腾讯AILab于2020年初在CAMEO平台注册了自动化蛋白质结构预测服务器tFoldserver，自2020年6月以来一直保持周（图1）、月、季、半年度冠军。tFoldserver超过6%一般案件领先行业权威方法，疑难案件领先12%以上。5A2b8e8.png"target="_blank">5A2b8e8.png"width="auto"border="0"height="auto"alt=""title="">应用方面，tFold服务器公测版已经在腾讯的“云神之药”平台上架了。用户可以手动输入需要预测的氨基酸序列，也可以将FASTA格式的序列文件上传到本地。经过一定时间的计算，用户可以获得“从头折叠”方法预测的高精度蛋白质结构（下图）。5A1deb4.png"target="_blank">5A1deb4.png"width="auto"border="0"height="auto"alt=""title="">tFoldserver的3DModeling输出页面。左边是从头折叠得到的3D蛋白质模型；右边部分是给定预测残基对距离矩阵的3D模型的偏差。腾讯“智慧医疗”用AI持续助力药物发现依托大数据挖掘、机器学习等先进技术优势，腾讯致力于推动AI与医疗行业深度融合，助力提升整体医疗水平社会。据了解，“云神知药”是腾讯发布的首个AI驱动药物发现平台。它整合了腾讯AILab和腾讯云在前沿算法、优化数据库和计算资源方面的优势，致力于帮助用户显着减少药物发现。寻找潜在活性化合物的时间和成本。腾讯“智慧医疗”平台的五大模块涵盖了临床前新药发现的全过程，目前各个功能模块都在不断完善和升级。除了蛋白质结构预测，该平台还推出了分子生成模块。人工智能驱动的分子生成模型是辅助小分子药物设计的重要工具之一。它不仅可以加速药物发现进程，还可以激发药物化学专家跳出现有分子库，探索更大的化合物空间。该模块还集成了ADMET属性预测功能，可以实时对生成的新分子进行属性筛选。此外，该平台的逆向合成算法也取得了一些进展，计划于明年上线。其他用于小分子和大分子药物发现的功能模块也将逐步推出。除了药物研发，腾讯AILab还在影像筛查、病理诊断等多个医学领域持续探索，不断拓展和深化研究与应用。在人工智能辅助医疗技术方面，实验室与多家合作单位合作研发了国内首台智能显微镜，帮助医生提高工作效率。2020年10月，智能显微镜在免疫组化样本（IHC）分析的基础上，增加了宫颈液基细胞（TCT）标本的观察、筛选、标记临床样本显微图像的功能，并获得国家食品药品监督管理局和药品监督管理局批准证书。在病理研究领域，腾讯AILab还研发了世界领先的前沿算法，例如在MICCAI2020CPM-RadPathChallenge中获得第一名的算法，可以准确区分胶质瘤的不同亚型（最常见脑肿瘤）和分级有望弥补人工诊断效率低下和主观因素影响较大的问题。此外，腾讯AILab今年早些时候与南方医院合作发表了一篇名为《基于病理图片的结直肠癌微卫星不稳定性预测模型的开发和解释》的文章，利用算法模型辅助病理学家筛查结直肠癌微卫星不稳定性亚型，降低微卫星不稳定性筛查风险。根据筛查的要求，帮助更多的地方医院也具备开展此类筛查的能力。
