北京时间2月23日消息，日前，《自然》杂志近日罗列了2022年将产生重大影响的七大科学技术科学领域，包括：1.CompleteGenome2019年，美国加州大学圣克鲁斯分校基因组学研究员KarenMiga和美国马里兰州贝塞斯达国家人类基因组研究所研究员AdamPhillippy推出了“Terminal”当时，大约十分之一的人类基因组仍未测序；然而，这个数字现在已降至零。2021年5月，联合研究项目声称发现了第一个端粒到端粒的人类基因组序列，补充说使用HumanConsensusGenomeSequenceAtlas，GRCh38，完成了近2亿个新的碱基对，完成了HumanGenomeProjectAchapter，2013年首次发布的GRCh38基因组序列图是一个有价值的研究工具。它是绘制基因序列reads的“脚手架”，但也有不少漏洞。主要问题是虽然基因序列读数准确，但它们太短了。无法明确绘制高度重复的基因组序列，包括：覆盖染色体末端的端粒和协调细胞分裂过程中新复制DNA分裂的着丝粒。长读长测序技术正在被证明是一项改变游戏规则的技术，由美国太平洋生物科学公司和英国牛津纳米孔技术公司联合开发，可以在一次读取中对数万至数十亿个基因进行测序。碱基对，但至少在测序的早期阶段，它并非没有错误。现在是2020年，T2T项目的研究人员已经重建了他们的第2条和第3条个体染色体——X和8。不过，PacificBiosciences的测序工作取得了重大进展，T2T科学家们可以检测到长重复序列的存在。微小的变化，这些微妙的“指纹”使长而重复的染色体片段更易于管理，并且基因组的其余部分迅速排列。OxfordNanopore还捕获许多调节基因表达的DNA修饰。同时，T2T基因测序可以在全基因组范围内绘制“表观遗传标记”。测序的T2T基因组来源于包含两组相同染色体的细胞系。正常的二倍体人类基因组的每条染色体都有两个版本。研究人员目前正在研究一种“阶段策略”，可以自信地将每个序列分配给适当的染色体拷贝。纽约洛克菲勒大学的遗传学家、T2T项目的主要研究者之一埃里希贾维斯说：“我们的目标是平均拥有97%的人类等位基因多样性，我认为在未来10年内，我们可以将端粒到端粒的基因组测序作为常规操作，同时，我们希望利用完整的基因组组装能力，提供地球上每一种脊椎动物的完整基因组序列。”2.分析蛋白质结构以前，研究人员很难测量蛋白质结构过去两年的功能、科学实验和计算进步使研究人员能够以前所未有的速度和分辨率解析蛋白质结构。DeepMind旗下Alphabet公司开发的AlphaFold2结构预测算法基于“深度学习”策略，可以计算氨基酸序列折叠蛋白质的结构。自2021年7月发布以来，该算法已应用于蛋白质组学，确定了人类和20种模式生物中表达的所有蛋白质的结构，以及Swiss-Prot数据库中的近440,000种蛋白质结构，大大增加了高蛋白的蛋白质数量-信心建模数据。与此同时，冷冻电子显微镜技术的改进（使用电子束扫描快速冷冻的分子以生成多个方向的蛋白质图像）使研究人员能够通过实验解决最具挑战性的蛋白质和复合物。通过计算重新组装成蛋白质3D结构。2020年，冷冻电子显微镜硬件和软件的改进使研究团队能够生成分辨率小于1.5埃的水平分辨蛋白质结构，捕捉单个原子的位置。纽约结构生物学中心西蒙斯电子显微镜中心副主任布里奇特卡拉格说：“我们之前已经深入讨论过‘原子分辨率’这个词，但它只是接近原子，现在我们已经通过实验证明，以原子级分辨率解析蛋白质结构是可行的。”还有一种相关的方法，冷冻电子断层扫描（cryo-ET），它可以捕捉冷冻细胞薄片中的天然蛋白质特征，但使用该技术来解决复杂和拥挤的图像仍然存在困难。卡拉格说：“采用先进的算法在机器学习的世界中是必不可少的。我相信在未来我们可以解决困难的科学问题。”3.量子模拟原子在一定条件下可以被诱导到高度激发态，直径达到1微米或更大。物理学家现已证实，通过执行这种可控激发在数百个原子的阵列上，可以解决一些具有挑战性的物理问题，实现传统计算机的“极限升级”，量子计算机以量子比特的形式管理数据，利用“量子纠缠”的物理现象进行数据耦合。量子位可以在一定距离内相互影响，这些量子位可以大大增加计算能力。目前，已有多个研究团队成功地使用单个离子作为离子位点，但这些离子的电荷难以高密度聚集。物理学家正在探索另一种方法，包括法国国家科学研究中心的AntoineBouillon。美国哈佛大学的Antoinebrowwaeys和MikhailLukin，他们用光镊将不带电的原子精确定位在紧密堆积的2D和3D阵列中，然后用激光将这些粒子分离成大直径的“里德堡原子”，使它们与他们的邻居纠缠不清。据韩国科学技术院物理学家jaaewookAhn介绍，里德堡原子系统是独立可控的，它们之间的相互作用可以打开和关闭，这反过来又赋予了可编程性。量子模拟技术在短短几年内取得重大突破。技术进步提高了里德伯原子阵列的稳定性和性能，并从几十个量子位迅速扩展到数百个量子位。据悉，一位量子模拟领域的先驱成立了一家公司，正在开发实验室使用的里德堡原子阵列系统。Burrowy估计，这种先进的量子模拟器可以在一两年内投入商业应用，但这项工作目前还不可能。它可能为量子计算机的更广泛应用铺平道路，包括：经济学、物流和数字加密。4.精确的基因操作虽然CRISPR-Cas9技术具有强大的基因组编辑能力，但相比于实现基因修复，灭活基因更容易，因为虽然Cas9酶的基因组序列相对准确，但该技术产生的细胞双链但是，切割修复是不精确的。CRISPR-Cas9修复通过称为“非同源末端连接”的过程发生，该过程经常被微小的基因插入或缺失所混淆。美国哈佛大学化学生物学家DavidLiu指出，大多数遗传病需要基因修饰，而不是基因破坏。他和他的研究同事现在已经开发出两种有前途的基因操作方法。第一种称为碱基编辑，将催化受损的Cas9与一种酶相结合，帮助一个核核苷酸转化为另一种核苷酸，例如：胞嘧啶转化为胸腺嘧啶，腺嘌呤转化为鸟嘌呤，但目前这种方法仅对特定碱基对有效；第二种叫做精准编辑（Primeediting），将Cas9链接到逆转录酶上，引导DNA精确插入想要的编辑到基因组序列中。通过多阶段生化过程，这些成分将指导RNA复制成DNA，最终取代目标基因组序列。重要的是，碱基编辑和精确编辑都只切割一条DNA链，这对细胞来说是一种更安全、破坏性更小的过程。碱基编辑技术于2016年首次公布，现已投入临床应用。DavidLiu创立的BeamTherapeutics公司首次获得美国食品和药物管理局批准用于人类镰状细胞病的基因修复。相比之下，精确编辑仍然是一项新技术，但改进的迭代正在出现，而且该技术的前景是显而易见的。韩国首尔延世大学医学院基因组编辑专家HyongbumHenryKim现已证实，利用精准编辑技术纠正小鼠视网膜基因突变可达到16%的治愈率。他说：“如果我们使用最近报道的更先进的技术，治疗效率将大大提高，在某些情况下，如果我们能够替换10%甚至1%的基因，我们就可以治愈疾病。”5、靶向基因治疗基于核酸的药物可能对临床治疗有一定的影响，但在适用组织方面仍有局限性，大多数治疗要么需要局部给药，要么需要体外操作提取患者的体细胞，然后再进行治疗。移植到病人体内。一个显着的例子是肝脏，它过滤血液并已被证明是选择性药物输送的有效目标，在这种情况下是静脉内甚至皮下给药。麻省理工学院化学工程师丹尼尔安德森说：“靶向基因治疗非常具有挑战性，但很难将药物输送到人体的任何组织。我们的身体是遗传信息的集合，而不是接受新的遗传信息。”研究人员在开发基因疗法方面取得了稳步进展，这些疗法可以帮助引导药物进入特定器官系统而不影响其他非目标组织。近年来，腺相关病毒已成为许多基因治疗工作的首选载体。相关动物研究已经表明，合理选择合适的病毒，结合组织特异性基因启动子，可以实现高效、器官靶向治疗。但相关病毒有时难以大规模生产，并可能引起人体免疫反应，破坏疗效或在体内产生不良反应。脂质纳米粒子提供了一种非病毒替代品，之前发表的研究强调了脂质纳米粒子组织特异性递送的潜力，例如：研究人员可以快速生成和筛选以识别脂质纳米颗粒，使其能够有效地实现对肺部和其他器官的靶向治疗。Royvande荷兰埃因霍温科技大学生物医学工程师米尔说，目前的研究首次表明，如果系统地筛选这些脂质纳米颗粒并改变它们的成分，就可以改变它们的成分。在生物体中的分布。6.空间多组学分析单细胞组学的快速发展意味着研究人员可以常规地从单细胞中获得遗传、转录、表观遗传和蛋白质组学的见解，有时是同时的，但单细胞技术是在不久的将来。当细胞从其原生环境中剥离时，它们也会丢失关键信息。2016年，瑞士皇家理工学院的JoakimLundeberg制定了克服这一问题的策略。他和同事使用带条形码的寡核苷酸（短链RNA或DNA）制作载玻片，该载玻片从完整的组织切片中捕获信使RNA，因此每个转录本都可以根据条形码分配到样本中的特定位置，他说：“没有人相信我们可以从组织切片中提取完全转录的RNA进行分析。”，但事实证明，该策略非常简单。”此后，空间转录组学技术受到了科学家们的青睐，并应用了多个商业系统，其中包括：10xGenomics推出的Visium空间基因表达平台，该平台基于epsilondeBerger的最新技术。随着学术团队不断开发创新方法，绘制基因表达图的深度和空间分辨率将不断提高。现在，研究人员正在空间地图领域进一步推进“层次组学见解”。例如，美国耶鲁大学生物医学工程师RongFan开发了一个名为DBiT-seq16的平台，该平台使用微流体系统，可以同时为数千种mRNA转录本和数百种蛋白质标记寡核苷酸的抗体。7、基于CRISPR技术的诊断CRISPR-Cas系统技术能够精确切割特定核酸序列，源于其作为细菌“免疫系统”对抗病毒感染的作用。这一关联启发了早期采用该技术的科学家们考虑其对病毒诊断的适用性。“利用它们在自然界中设计的功能很有意义，因为它们已经进化到数十亿年了。”但并非所有的Cas酶都是一样的。Cas9是基于CRISPR的基因组操作的首选酶，但基于CRISPR的诊断学的大部分工作都使用了称为Cas13的RNA靶向分子家族，该分子家族于2016年由分子生物学家FengZhang首次发现。加州大学伯克利分校的JenniferDoudna解释说，Cas13利用其RNA向导通过碱基对识别RNA靶标并激活核糖核酸酶活性，通过使用报告RNA作为诊断工作具有临床应用价值。据悉，她与马克斯·普朗克病原体科学研究所的埃曼纽尔·夏彭蒂埃（EmmanuelleCharpentier）因这一研究发现共同获得2020年诺贝尔化学奖。这是因为Cas13不仅会切割引导RNA靶向的RNA，还会切割附近任何其他RNA分子的“侧链切割”。许多基于Cas13的诊断使用报告RNA，它用抑制荧光的淬灭分子进行荧光标记。当Cas13在识别病毒RNA后被激活时，它会切断报告RNA并从淬灭分子中释放荧光标记，从而产生可检测的信号。一些病毒留下的信号足够强，无需放大即可检测到，从而简化了即时诊断。例如：2021年1月，美国加州旧金山格拉德斯通病毒学研究所展示了一种基于鼻拭子的CRISPR-Cas13快速检测方法，可以利用手机摄像头对新型冠状病毒进行非扩增检测。同时，RNA扩增可以提高对微量病毒序列的敏感性，研究人员现已开发出一种微流体系统，仅使用几微升样本中的扩增遗传物质即可同时筛选多种病原体。科学家们现在可以同时测试21种病毒，每个样本的成本不到10美元。此外，研究人员还开发了基于CRISPR技术的工具，可以同时检测超过169种人类病毒。其他Cas酶可以完善诊断工具箱，Doudna说，包括Cas12蛋白，它表现出与Cas13相似的特性，但靶向DNA而不是RNA。总的来说，这些技术可以检测更广泛的病原体，甚至可以有效诊断其他非传染性疾病。
